Le encefalopatie associate al gene GNAO1 sono malattie genetiche molto rare che compaiono nei primi anni di vita e possono provocare gravi disturbi del movimento, crisi epilettiche e un importante coinvolgimento dello sviluppo neurologico. Oggi i trattamenti disponibili consentono di alleviare alcuni sintomi, ma non sono in grado di intervenire sulla causa della malattia.
Una possibile nuova prospettiva arriva ora da uno studio internazionale, pubblicato sulla rivista Acta Neuropathologica Communications, al quale ha partecipato anche il Laboratorio di Epilessia Sperimentale dell’I.R.C.C.S. Neuromed di Pozzilli. I ricercatori hanno dimostrato che una strategia di terapia genica è riuscita a correggere, nei modelli sperimentali, molte delle alterazioni provocate dalla malattia, ponendo le basi per futuri sviluppi terapeutici.
La malattia, che colpisce un numero molto limitato di bambini nel mondo, è causata da mutazioni del gene GNAO1, responsabile della produzione di una proteina fondamentale per regolare la comunicazione tra i neuroni. Quando questa proteina non funziona correttamente, i circuiti nervosi possono perdere il loro equilibrio, dando origine ai sintomi caratteristici della patologia.
Lo studio ha seguito una strada diversa rispetto ad altri approcci sperimentali. Invece di intervenire direttamente sul gene alterato, i ricercatori hanno utilizzato un vettore virale (un virus reso innocuo e utilizzato come “veicolo”) per fornire alle cellule una copia funzionante del gene, aumentando così la produzione della proteina normale. L’idea è che, aumentando la disponibilità della proteina prodotta dalla copia sana del gene, sia possibile ristabilire almeno in parte il corretto funzionamento dei circuiti nervosi, compensando gli effetti della mutazione.
“Per molti anni – dice la dottoressa Germana Cocozza del Dipartimento di Fisiologia e Farmacologia, Sapienza Università di Roma, prima autrice dello studio – si è pensato soprattutto a come correggere o bloccare il gene mutato. Il nostro lavoro mostra che esiste anche un’altra possibilità: aumentare la quantità della proteina prodotta dalla copia sana del gene. Nei modelli sperimentali questo è stato sufficiente a compensare molte delle alterazioni provocate dalla malattia”.
Questa strategia ha migliorato i disturbi motori, ridotto alcune alterazioni comportamentali e ripristinato importanti caratteristiche del funzionamento dei neuroni. Gli stessi risultati sono stati confermati anche in un secondo modello sperimentale, rafforzando le evidenze sull’efficacia dell’approccio.
“Il nostro studio – aggiunge la professoressa Cristina Limatola del Dipartimento di Fisiologia e Farmacologia, Sapienza Università di Roma, e Responsabile del laboratorio di Neurofisiologia-Inflammaging del Neuromed – rappresenta una prova di principio molto importante perché dimostra che aumentare la disponibilità della proteina GNAO1 normale può compensare gli effetti della mutazione nei modelli sperimentali. È un risultato che incoraggia a proseguire nello sviluppo di strategie di terapia genica dedicate a queste rare encefalopatie.”
Naturalmente saranno necessarie ulteriori ricerche prima di poter arrivare a un’applicazione clinica. Tuttavia, i risultati ottenuti indicano che questa strategia potrebbe rappresentare una base promettente per lo sviluppo di futuri trattamenti capaci di intervenire direttamente sui meccanismi che sono all’origine della malattia. Allo stesso tempo, lo studio rafforza un principio che potrebbe rivelarsi utile anche nella ricerca su altre malattie genetiche: in alcuni casi, aumentare la disponibilità della proteina prodotta dalla copia sana di un gene potrebbe essere sufficiente a compensare gli effetti della mutazione.
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Cocozza, G., D’Andrea, T., Di Rocco, M., Busdraghi, L. M., Chilà, G., Lin, X., … & Limatola, C. (2026). Gene supplementation therapy restores motor deficits in Gnao1 [C215Y] mice and proves broad efficacy in C. elegans model. Acta Neuropathologica Communications.
https://doi.org/10.1186/s40478-026-02389-6
